Rak płuca niejedno ma imię

Jeszcze w latach 90-tych rak płuca traktowany był jako jedna choroba. Dziś wiemy już, że ma on wiele odmian, różniących się cechami biologicznymi i genetycznymi. Dostępnych jest wiele terapii, ale by leczenie było skuteczne konieczna jest personalizacja leczenia poprzedzona testami genetycznymi i immunologicznymi, z uwzględnieniem wybranych kryteriów klinicznych.

Do niedawna istotą leczenia nowotworu płuc było odróżnienie raka drobnokomórkowego od niedrobnokomórkowego.

Rak drobnokomórkowy uznawany jest za chorobę od początku rozsianą, zaawansowaną, dającą szybko odległe przerzuty, w związku z tym najczęściej nie leczy się go zabiegiem operacyjnym, bo choroba toczy się także w innych narządach. W zależności od zaawansowania choroby stosujemy chemio-radioterapię lub tylko chemioterapię. W raku drobnokomórkowym nie mamy niestety innych możliwości. Terapie ukierunkowane molekularnie, czy immunoterapia nie są skuteczne” – wyjaśnia prof. dr n.med. Paweł Krawczyk z Katedry i Kliniki Pneumonologii, Onkologii i Alergologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.

Nieco inaczej wygląda sytuacja w raku niedrobnokomórkowym. Tu mamy trzy główne typy: płaskonabłonkowy, gruczołowy i wielkokomórkowy. Niezależnie od typu patomorfologicznego we wczesnych stadiach zaawansowania ten nowotwór jest operacyjny. „W przypadku chorych pozostających w dobrym stanie sprawności we wczesnych stadiach zaawansowania stosujemy zabieg operacyjny, a pacjenci leczeni chirurgicznie mają dużą szansę wyleczenia. Warunkiem powodzenia operacji jest jednak brak przerzutów do węzłów chłonnych znajdujących się w trudnych dla chirurga lokalizacjach oraz przerzutów odległych” – podkreśla specjalista. Kłopot w tym, że na tym etapie nie ma widocznych dla chorego objawów, dlatego rak płuca wykrywany jest bardzo późno, najczęściej przypadkowo, np. podczas badań okresowych. W Polsce zaledwie 14-16 proc. przypadków kwalifikowanych jest do zabiegu operacyjnego.

(Zbyt) dyskretne objawy
Wykrywanie choroby utrudnia także fakt, że palacze, których najczęściej dotyczy rak płuca, często wcześniej zapadają na Przewlekłą Obturacyjną Chorobę Płuc (POChP) i mają już objawy bardzo podobne do tych obserwowanych w chorobie nowotworowej, takie jak kaszel, duszność, poranne odkrztuszanie plwociny. Charakterystyczne jest, że gdy do POChP dołącza się rak płuca objawy te zaczynają się nieco zmieniać, np. kaszel staje się suchy, a był mokry, pacjent zaczyna chudnąć – tak więc objawy istnieją, ale są bardzo dyskretne, często maskowane. „Cała nadzieja w tym, że to zaniepokoi chorego, który zgłosi się do lekarza i jeśli lekarz będzie wystarczająco czujny skieruje pacjenta na badania, podczas których uda się wykryć chorobę we w miarę wczesnym stadium” – mówi prof. Krawczyk.

Możliwości są, refundacji brak
W późniejszych stadiach zaawansowania – gdy oprócz klatki piersiowej zajęte są też węzły chłonne lub pojawiają się przerzuty odległe – możliwości leczenia zaczynają być utrudnione. „W stadium zaawansowania miejscowego stosujemy radioterapię w różnej sekwencji: najpierw chemioterapia potem radioterapia, albo chemio- i radioterapia jednoczasowo. Ta metoda może wyleczyć chorobę, choć nie aż w tak dużym odsetku jak zabieg operacyjny, który jest skuteczny nawet u 70 proc. chorych”- mówi prof. Krawczyk.
Niestety, gdy choroba jest już bardziej zaawansowana pozostaje nam leczenie systemowe, czyli ogólnoustrojowe, pod warunkiem, że pacjent pozostaje w dobrym stanie sprawności, ma wydolne inne narządy i układy, a także nie ma zbyt dużego spadku wagi.

W leczeniu systemowym dysponujemy aż czterema różnymi metodami leczenia: typową chemioterapią dostępną od lat 90-tych, terapią ukierunkowaną molekularnie, immunoterapią oraz terapią antyangiogenną. Sekwencje leczenia u poszczególnych pacjentów z zaawansowanym i miejscowo zaawansowanym rakiem płuca mogą być różne. „Rozpoczynamy zawsze od określenia stadium zaawansowania i typu nowotworu – ustalamy, czy rak jest płaskonabłonkowy, gruczołowy czy wielkokomórkowy. Oceniamy stan chorego, a następnie przystępujemy do badania czynników predykcyjnych, które kwalifikują chorego do właściwej metody leczenia” – wyjaśnia prof. Paweł Krawczyk.

W raku płaskonabłonkowym szczególnie efektywna okazała się immunoterapia. Obecnie zarejestrowane są trzy leki do leczenia raka płaskonabłonkowego: embrolizumab, niwolumab i atelolizumab, przy czym pierwszy z nich może być zastosowany w pierwszej linii leczenia, czyli od razu jak tylko rozpoznamy chorobę zaawansowaną. Warunkiem jest stwierdzenie 50 proc. komórek nowotworowych z ekspresją czynnika predykcyjnego – ekspresji ligandu dla cząsteczki programowanej śmierci, która musi być na powierzchni komórek nowotworowych. Nie jest to bezwzględny warunek uzyskania odpowiedzi na leczenie – pacjenci chorzy na raka płaskonabłonkowego mogą odpowiedzieć również w drugiej linii leczenia i wtedy nie ma już obowiązku oznaczania markera predykcyjnego, by zakwalifikować pacjenta do terapii. A więc opcje są dwie: jeśli mamy silną ekspresję markera rozpoczynamy od immunoterapii i następnie podajemy chemioterapię z pierwszej linii, a potem ewentualnie z drugiej linii. Albo zaczynamy od chemioterapii, a w drugiej linii podajemy immunoterapię i następnie chemioterapię trzeciej linii.

„Jest tylko jeden problem – w Polsce żaden immunoterapeutyk nie jest refundowany, czyli de facto – pomimo rejestracji – te leki nie są dostępne dla naszych chorych. A mówimy o kosztach rzędu kilkunastu tysięcy złotych miesięcznie – mówi prof. Krawczyk. – Dlatego w takiej sytuacji staramy się znaleźć gdzieś w Polsce badanie kliniczne z immunoterapeutykiem. Oczywiście udział w badaniu jest dla chorego bezpłatny, ponosi tylko koszty podróży, ewentualnie noclegu, ale aby podróżowanie było możliwe musi być w dobrej formie” – podkreśla specjalista.
Pozostałe grupy chorych to pacjenci z nowotworami niepłaskonabłonkowymi: rakiem gruczołowym i wielkokomórkowym, które mają inne czynniki predykcyjne, co sprawia, że można zastosować inne terapie.
Uszkodzone geny
Pierwszą rzeczą jaką musimy zrobić po zdiagnozowaniu odpowiedniego stadium raka niepłaskonabłonkowego jest przeprowadzenie badań genetycznych, które zakwalifikują pacjenta do leczenia ukierunkowanego molekularnie. Na dzień dzisiejszy badamy w Polsce dwa geny: gen EGFR, który jest czynnikiem wzrostu wytwarzanym przez komórki nabłonkowe – to najważniejszy regulator wzrostu w tych komórkach – i gen ALK, który wytwarza białko zwane kinazą chłoniaka anaplastycznego. Nieprawidłowości w jednym z tych genów oznaczają również nieprawidłowe białko w komórkach nowotworowych, co oznacza, że takiego pacjenta możemy leczyć za pomocą leków ukierunkowanych molekularnie.

Przy nieprawidłowym genie EGFR możemy zastosować jeden z trzech leków: erlotynib, gefitynib, bądź afatynib, przy nieprawidłowym białku ALK, w pierwszej linii leczenia podaje się krytozynib. „Prawdopodobnie niebawem do pierwszej linii leczenia chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca z mutacjami w genie EGFR do inhibitorów EGFR dołączą dwa kolejne preparaty ozymertynib oraz dakonitynib, co oznacza, że w leczeniu inhibitorami EGFR będziemy mieli do dyspozycji aż 5 leków” – dodaje prof. Krawczyk.

Do leków stosowanych w pierwszej linii leczenia niedrobnokomórkowego płaskonabłonkowego raka płuca z nieprawidłowością genu ALK dołączył cerytynib i alektynib. Jeżeli z jakichś przyczyn – w polskich warunkach zazwyczaj z powodu opóźnej diagnostyki – nie możemy zastosować tych leków w pierwszej linii leczenia, możemy podać je po chemioterapii (czyli w pierwszej linii chemioterapia, a następnie lek ukierunkowany molekularnie).

W przypadku pojawienia się oporności na pierwszą i drugą generację leków ukierunkowanych molekularnie można zastosować lek celowany trzeciej generacji, który tę oporność przełamuje. Daje to przeżycie wolne od progresji od kilkunastu kilkudziesięciu miesięcy. W ten sposób chemioterapia odsuwa nam się do trzeciej, a nawet czwartej linii leczenia. To oznacza, że pacjent predysponowany do takiej formy terapii przeciętnie przeżywa 30-50 miesięcy i tak rak płuca staje się chorobą przewlekłą.
Niestety dotyczy to stosunkowo niewielkiej grupy chorych na raka płuca – nieprawidłowość tych dwóch genów ma tylko 15 proc. chorych na raka gruczołowego czy drobnokomórkowego.

Szansa dla najgorzej rokujących
Nowością w leczeniu drugiego rzutu chorych z rakiem gruczołowym płuca są leki drugiej generacji z grupy inhibitorów angiogenezy: nintedanib oraz ramucirumab. Angiogeneza czyli rozwój naczyń zasilających guza nowotworowego jest siłą napędową raka i jego zdolności do przerzutów. Nadzieje wiązane z działaniem bewacyzumabu, inhibitorem angiogenezy pierwszej generacji, hamującym czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego VEGF, zostały ostudzone przez rozwijającą się oporność na ten rodzaj terapii. Okazało się, że hamujące działanie na czynnik VEGF jednocześnie indukuje mechanizmy kompensacyjne, aktywizując inne szlaki sygnałowe rozwoju naczyń krwionośnych. Angiogeneza guza nowotworowego jest bowiem procesem złożonym, pobudzanym przez wiele czynników. Nintedanib, doustny inhibitor angiokinazy działa aż na trzy z nich, receptory VEGFR-1–3, FGFR-1–3, PDGFRα/β. Dodanie nintedanibu do chemioterapii w drugiej linii leczenia zaawansowanego NDRP o typie gruczołowym znacznie wydłuża życie pacjentów, zwłaszcza w populacji europejskiej. Największą korzyść z tej terapii odnoszą chorzy w najgorszej sytuacji, z najbardziej agresywną, szybko rozwijającą się formą nowotworu, z progresją szybszą niż 9 m-cy od rozpoczęcia leczenia pierwszej linii.

Naukowa analiza danych klinicznych potwierdziła, że po raz pierwszy mamy do czynienia ze zwalidowanym czynnikiem prognostycznym o charakterze klinicznym a nie molekularnym, w odniesieniu do terapii antyangiogennej i chorych na NDRP. Tym czynnikiem jest czas upływający od rozpoczęcia leczenia do progresji choroby.
„Pomimo tego, że nintedanib wypełnia istotną lukę w leczeniu chorych z rakiem płuca jest niedostępny dla polskich pacjentów. Lek jest refundowany w kilkunastu krajach UE, w tym takich, które mają porównywalny PKB do Polski jak Węgry, Litwa, Słowacja”, podkreśla prof. P. Krawczyk.

Większe możliwości – nie dla wszystkich
Chorzy w Polsce mają jednak dostęp tylko do pięciu leków ukierunkowanych molekularnie, więc możliwości terapii nie są aż tak skomplikowane. „Możemy przyjąć, że przy liczbie 25 tys. chorych na raka płuca w Polsce, jest pewna grupa pacjentów, która z takich innowacyjnych metod leczenia mogłaby skorzystać, co znacząco przedłużyłoby ich życie. Szkoda, że nie mają takiej możliwości”– mówi prof. Krawczyk.
Dodaje jednak, że koszty refundacji tych leków są gigantyczne. „Naszej ochrony zdrowia po prostu nie stać na refundację wszystkich zarejestrowanych w Europie leków, Dlatego w sytuacji braku dostępności do leczenia w ramach programów lekowych NFZ, można próbować znaleźć choremu badanie kliniczne odpowiednie do jego choroby, ewentualnie zasugerować współpracę z jakąś Fundacją, która uzbiera pieniądze na lek dla niego. Miesięczna terapia to koszty rzędu 15 -20 tys. miesięcznie, a leczenie trwa średnio ok. 10 miesięcy” – mówi prof. Krawczyk.

Sukces leczenia w raku płuca to nie tylko kwestia typu nowotworu, ale też predyspozycji i czynników predykcyjnych, które zakwalifikują go do leczenia. A także dostępu do badań genetycznych i immunologicznych w kwalifikacji, który w Polsce jest ograniczony i uzależniony od: statusu refundacyjnego poszczególnych leków, sposobu finansowania badań diagnostycznych, miejsca zamieszkania i hospitalizacji chorego oraz poziomu wiedzy pacjenta i lekarza prowadzącego.
W latach 90-tych leczenie było proste: jeżeli rak był operacyjny to się go operowało, jeżeli był w stadium miejscowo zaawansowanym stosowano chemio-radioterapię. Dostępna była jedna linia leczenia: związek platyny (najczęściej cisplatyna) np. z winorelbiną lub gemcytabiną i na tym koniec. Chory na zaawansowany nowotwór umierał najczęściej w ciągu 7-8 miesięcy.

„Dziś mówimy o przeżyciach kilkuletnich u niektórych chorych na raka płuca. W trakcie planowania leczenia pojawia się mnóstwo różnych zagadek diagnostyczno-terapeutycznych, które trzeba rozwiązać, by zakwalifikować pacjenta do właściwej terapii. Dlatego najlepiej, aby chorzy byli leczeni w ośrodkach z doświadczeniem i z dostępem do badań genetycznych czy immunologicznych oraz tych które skupiają dużo badań klinicznych. Czasem wymaga to dużego zaangażowania oraz oznacza trudne moralno – etyczne dylematy, jak np. czy mówić pacjentowi o istnieniu terapii, gdy nie ma możliwości skorzystania z niej w Polsce, czy też nie ?” – mówi prof. Paweł Krawczyk.